Производитель
Лек д.д., Словения
Состав
1 табл. содержит левофлоксацин (в форме гемигидрата) 500 мг;
вспомогательные вещества:
лактозы моногидрат,
повидон,
карбоксиметилкрахмал натрия,
тальк,
кремния диоксид коллоидный безводный,
кроскармеллоза натрия,
глицерил дибегенат;
состав оболочки:
гипромеллоза, гипролоза, макрогол 6000, железа оксид желтый, железа оксид красный, титана диоксид, тальк
Фармакологическое действие
Фармакологическая группа
Хинолоны/фторхинолоны
Характеристика
Синтетическое химиотерапевтическое средство, фторированный карбоксихинолон, свободный от примесей S-энантиомер рацемического соединения — офлоксацина. Светлый, от желтовато-белого до желто-белого цвета кристаллический порошок или кристаллы. Молекулярная масса 370,38. Легко растворим в воде при pH 0,6–6,7. Молекула существует в виде амфиона при значениях pH, соответствующих среде тонкого кишечника. Обладает способностью к образованию стабильных соединений с ионами многих металлов. Способность к образованию хелатных соединений in vitro убывает в следующем порядке: Al+3>Cu+2>Zn+2>Mg+2>Ca+2.
Фармакология
Фармакодинамика
Обладает широким спектром действия. Ингибирует бактериальную топоизомеразу IV и ДНК-гиразу (топоизомеразы II типа) — ферменты, необходимые для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК. В концентрациях, эквивалентных или несколько превышающих подавляющие концентрации, чаще всего оказывает бактерицидное действие. In vitro резистентность к левофлоксацину, возникающая в результате спонтанных мутаций, формируется редко (10?9?10?10). Несмотря на то что между левофлоксацином и другими фторхинолонами наблюдалась перекрестная резистентность, некоторые устойчивые к другим фторхинолонам микроорганизмы могут быть чувствительны к левофлоксацину.
Установлена in vitro и подтверждена в клинических исследованиях эффективность в отношении грамположительных бактерий — Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (метициллиночувствительные штаммы), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae (в т.ч. мультирезистентные штаммы — MDRSP*), Streptococcus pyogenes; грамотрицательных бактерий — Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens и других микроорганизмов — Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.
В отношении большинства (?90%) штаммов следующих микроорганизмов in vitro установлены МПК левофлоксацина (2 мкг/мл и менее), однако эффективность и безопасность клинического применения левофлоксацина в терапии инфекций, вызванных этими возбудителями, не установлена в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях: грамположительные бактерии — Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus (группа C/F), Streptococcus (группа G), Streptococcus agalactiae, Streptococcus milleri, Streptococcus viridans, Bacillus anthracis; грамотрицательные бактерии — Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter baumannii, Bordetella pertussis, Citrobacter (diversus) koseri, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Pantoea (Enterobacter) agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas fluorescens, Yersinia pestis; грамположительные анаэробы — Clostridium perfringens.
Может быть эффективен в отношении микроорганизмов, устойчивых к аминогликозидам, макролидам и бета-лактамным антибиотикам (в т.ч. к пенициллину).
* Штаммы с множественной резистентностью к антибиотикам (Multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae — MDRSP) включают штаммы, резистентные к двум или более из следующих антибиотиков: пенициллин (при МПК ?2 мкг/мл), цефалоспорины II поколения (например цефуроксим), макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол.
Клинические исследования
Эффективность левофлоксацина в лечении внебольничной бактериальной пневмонии (7–14-дневный режим дозирования) изучена в двух проспективных мультицентровых клинических исследованиях. В первом рандомизированном исследовании, включавшем 590 больных внебольничной бактериальной пневмонией, проведено сравнительное изучение эффективности применения левофлоксацина в дозе 500 мг один раз в сутки внутрь или в/в в течение 7–14 дней и цефалоспоринов с общей продолжительностью лечения 7–14 дней; в случае если предполагалось или было подтверждено наличие атипичного возбудителя пневмонии, пациенты группы сравнения дополнительно могли получать эритромицин или доксициклин. Клинический эффект (излечение или улучшение) на 5–7-й день после завершения терапии левофлоксацином составил 95% по сравнению с 83% в группе сравнения.
Во втором исследовании, включавшем 264 пациента, получавших левофлоксацин в дозе 500 мг один раз в сутки внутрь или в/в в течение 7–14 дней, клинический эффект составил 93%. В обоих исследованиях эффективность левофлоксацина в лечении атипичной пневмонии, вызванной Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae и Legionella pneumoniae, составила соответственно 96, 96 и 70%. Степень микробиологической эрадикации в обоих исследованиях составила в зависимости от возбудителя: H.influenzae — 98%, S.pneumoniae — 95%, S.aureus — 88%, M.catarrhalis — 94%, H.parainfluenzae — 95%, K.pneumoniae — 100%.
Левофлоксацин эффективен для лечения внебольничной пневмонии, вызванной штаммами Streptococcus pneumoniae с множественной лекарственной устойчивостью (MDRSP). После микробиологической оценки MDRSP-изолятов, выделенных у 40 пациентов, оказалось, что у 38 пациентов (95%) был достигнут клинический (выздоровление или улучшение) и бактериологический эффект после завершения терапии левофлоксацином. Степень бактериологической эрадикации составила для разных возбудителей: пенициллинорезистентные штаммы — 94,1%, штаммы, резистентные к цефалоспоринам 2-го поколения — 96,9%, штаммы, резистентные к макролидам — 96,6%, штаммы, резистентные к триметоприму/сульфаметоксазолу — 89,5%, штаммы, резистентные к тетрациклинам — 100%.
Эффективность и безопасность левофлоксацина при внебольничной бактериальной пневмонии (5-дневный режим дозирования) были оценены в двойном слепом рандомизированном проспективном многоцентровом исследовании у 528 амбулаторных и госпитализированных взрослых пациентов с клинически и рентгенологически определяемой внебольничной пневмонией от легкой до тяжелой степени выраженности при сравнении приема левофлоксацина в дозе 750 мг (в/в или перорально каждый день в течение пяти дней) или в дозе 500 мг (в/в или перорально ежедневно в течение 10 дней). Клинический эффект (улучшение или выздоровление) составил 90,9% в группе, получавшей левофлоксацин в дозе 750 мг, и 91,1% в группе, получавшей левофлоксацин в дозе 500 мг. Микробиологическая эффективность (степень бактериологической эрадикации) 5-дневного режима дозирования в зависимости от возбудителя: S.pneumoniae — 95%, Haemophilus influenzae — 100%, Haemophilus раrainfluenzae — 100%, Mycoplasma pneumoniae — 96%, Chlamydophila pneumoniae — 87%.
Эффективность и безопасность левофлоксацина при лечении острого бактериального синусита (5- и 10–14-дневный режимы дозирования), вызванного Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, была оценена в двойном слепом рандомизированном проспективном многоцентровом исследовании у 780 амбулаторных пациентов, которые принимали левофлоксацин перорально один раз в день в дозе 750 мг в течение 5 дней либо 500 мг в течение 10 дней. Клинический эффект левофлоксацина (полное или частичное разрешение симптомов острого бактериального синусита до такой степени, что дальнейшая антибактериальная терапия не была сочтена необходимой) в соответствии с микробиологической оценкой составил 91,4% в группе, получавшей левофлоксацин в дозе 750 мг и 88,6% в группе, получавшей 500 мг левофлоксацина.
Эффективность левофлоксацина при лечении осложненных инфекций мочевыводящих путей и острого пиелонефрита (5-дневный режим дозирования) была оценена у 1109 пациентов в рандомизированном двойном слепом многоцентровом клиническом исследовании, в котором пациенты получали левофлоксацин в дозе 750 мг в/в или перорально один раз в день в течение 5 дней (546 пациентов) или ципрофлоксацин 400 мг в/в или 500 мг перорально два раза в день в течение 10 дней (563 пациента). Эффективность левофлоксацина была оценена через 10–14 дней по степени бактериологической эрадикации и составила, в зависимости от возбудителя: Escherichia coli — 90%, Klebsiella pneumoniae — 87%, Proteus mirabilis — 100%.
Эффективность и безопасность левофлоксацина при лечении осложненных инфекций мочевыводящих путей и острого пиелонефрита (10-дневный режим дозирования) оценивали при проведении 10-дневного курса лечения левофлоксацином в дозе 250 мг перорально один раз в день у 285 пациентов с неосложненными инфекциями мочевыводящих путей, осложненными инфекциями мочевыводящих путей (от легкой до умеренной степени тяжести) и острым пиелонефритом (от легкой до умеренной степени тяжести) в рандомизированном двойном слепом многоцентровом клиническом исследовании. Микробиологическая эффективность, измеренная по бактериологической эрадикации микрорганизмов, составила примерно 93%.
Эффективность левофлоксацина при инфекционных поражениях кожи и кожных структур изучена в открытом рандомизированном сравнительном исследовании, включавшем 399 пациентов, получавших левофлоксацин в дозе 750 мг/сут (в/в, затем внутрь) или препарат сравнения в течение (10±4,7) сут. Хирургические манипуляции при осложненных инфекциях (иссечение омертвевших тканей и дренаж) незадолго до начала или в процессе антибактериальной терапии (как составная часть комплексной терапии) проведены у 45% пациентов, получавших левофлоксацин, и 44% пациентов группы сравнения. Среди больных, находившихся под наблюдением в течение 2–5 сут по окончании лекарственной терапии, клинический эффект составил 116/138 (84,1%) в группе, получавшей левофлоксацин, и 106/132 (80,3%) в группе сравнения.
Эффективность левофлоксацина продемонстрирована также в мультицентровом рандомизированном открытом исследовании при лечении нозокомиальной пневмонии и в мультицентровом рандомизированном двойном слепом исследовании при лечении хронического бактериального простатита.
Капли глазные
Клинический эффект левофлоксацина в форме 0,5% глазных капель в рандомизированных двойных слепых мультицентровых контролируемых испытаниях при лечении бактериального конъюнктивита составил в конце лечения (6–10 день) 79%. Степень микробиологической эрадикации достигала 90%.
Фармакокинетика
Абсорбция. После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ, абсолютная биодоступность таблеток 500 мг и 750 мг левофлоксацина составляет 99%. Cmax достигается через 1–2 ч. При одновременном приеме с пищей незначительно увеличивается время достижения Cmax (на 1 ч) и незначительно снижается Cmax (на 14%), таким образом, левофлоксацин можно назначать вне зависимости от приема пищи. После в/в однократного введения здоровым добровольцам в дозе 500 мг (инфузия в течение 60 мин) Сmax составляла (6,2±1) мкг/мл, при дозе 750 мг (инфузия в течение 90 мин) — (11,5±4) мкг/мл. Фармакокинетика левофлоксацина носит линейный характер и предсказуема при однократном и повторном введении внутрь и в/в. Постоянная концентрация в плазме достигается через 48 ч при приеме 500–750 мг 1 раз в сутки.
При многократном введении здоровым добровольцам значения Cmax составляли: при пероральном введении 500 мг/сут — (5,7±1,4) мкг/мл, 750 мг/сут — (8,6±1,9) мкг/мл; при в/в введении 500 мг/сут — (6,4±0,8) мкг/мл, 750 мг/сут — (12,1±4,1) мкг/мл. Плазменный профиль концентраций левофлоксацина после в/в введения аналогичен таковому после приема внутрь в эквивалентной дозе.
Распределение. Средний Vd составляет 74–112 л после однократного и повторных введений доз 500 и 750 мг. Широко распределяется в тканях организма, хорошо проникает в ткань легких (концентрация в легких в 2–5 раз выше концентрации в плазме). In vitro в диапазоне концентраций, соответствующих клиническим значениям (1–10 мкг/мл), связывание с белками плазмы (преимущественно с альбуминами) составляет 24–38% и не зависит от концентрации левофлоксацина.
Метаболизм и выведение. Стереохимически стабилен в плазме и в моче, не превращается в свой энантиомер, D-офлоксацин. В организме практически не метаболизируется. Выводится преимущественно в неизменном виде с мочой (около 87% дозы в течение 48 ч), незначительные количества — с фекалиями (менее 4% за 72 ч). Менее 5% определяется в моче в виде метаболитов (десметил, оксид азота), обладающих незначительной специфической фармакологической активностью.
Терминальный Т1/2 из плазмы составляет 6–8 ч после однократного или повторных введений внутрь или в/в. Общий Cl составляет 144–226 мл/мин, почечный Cl — 96–142 мл/мин, экскреция осуществляется путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Одновременное применение циметидина или пробенецида приводит к снижению почечного Cl соответственно на 24 и 35%, что свидетельствует о секреции левофлоксацина проксимальными отделами канальцев. Кристаллы левофлоксацина в свежесобранной моче не обнаружены.
Особые группы пациентов
Возраст, пол, раса. Фармакокинетика левофлоксацина не зависит от возраста, пола и расы пациентов.
После введения 500 мг внутрь здоровым добровольцам-мужчинам Т1/2 составил в среднем 7,5 ч по сравнению с 6,1 ч у женщин; различия были связаны с особенностями состояния функции почек у мужчин и у женщин и не имели клинического значения.
Особенности фармакокинетики в зависимости от расовой принадлежности изучены путем ковариационного анализа данных 72 испытуемых: 48 — представителей европеоидной расы и 24 — других; не выявлено различий по показателям общего клиренса и объема распределения.
Пожилой возраст. Фармакокинетика левофлоксацина у пожилых пациентов не имеет значимых отличий, если принимаются во внимание индивидуальные различия значений клиренса креатинина. После однократного перорального приема 500 мг левофлоксацина Т1/2 у здоровых пожилых пациентов (66–80 лет) составил 7,6 ч по сравнению с 6 ч у более молодых пациентов; различия объясняются вариабельностью почечных функций и клинически не значимы. Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.
Почечная недостаточность. У пациентов с нарушением функции почек (Cl креатинина <50 мл/мин) значительно снижен клиренс левофлоксацина и увеличен Т1/2, для предотвращения кумуляции требуется коррекция дозы. Гемодиализ и длительный амбулаторный перитонеальный диализ не выводят левофлоксацин из организма и поэтому при их проведении не требуется введение дополнительных доз.
Печеночная недостаточность. Исследование фармакокинетики у пациентов с заболеваниями печени не проводились. Поскольку метаболизм левофлоксацина незначителен, не ожидается влияния поражения печени на фармакокинетику.
Дети. После однократного в/в введения левофлоксацина в дозе 7 мг/кг детям в возрасте от 6 мес до 16 лет препарат выводился быстрее, чем у взрослых пациентов. Последующий фармакокинетический анализ показывает, что при режиме дозирования 8 мг/кг (не более 250 мг на дозу) каждые 12 ч у детей 6 мес — 17 лет в равновесном состоянии будут достигаться значения AUC0–24 и Cmax в плазме, сравнимые с таковыми у взрослых пациентов при дозе левофлоксацина 500 мг каждые 24 ч.
Фармакокинетика левофлоксацина у пациентов с серьезной внебольничной пневмонией не отличается от таковой у здоровых добровольцев.
Исследование фармакокинетики левофлоксацина при применении в виде 0,5% глазных капель было проведено у 15 здоровых взрослых добровольцев. Концентрации левофлоксацина в плазме измеряли в различные отрезки времени на протяжении 15-дневного курса применения. Средняя плазменная концентрация левофлоксацина через 1 ч после инстилляции варьировала от 0,86 нг/мл в первые сутки до 2,05 нг/мл на пятнадцатые сутки. Cmax левофлоксацина в плазме составляла 2,25 нг/мл и достигалась на 4-е сутки после 2 дней применения каждые 2 ч (до 8 раз в день). Cmax левофлоксацина, достигнутая на 15-й день, была более чем в 1000 раз ниже концентрации, отмечающейся после приема внутрь стандартных доз левофлоксацина.
В исследованиях у здоровых взрослых добровольцев (n=30) было показано, что средние концентрации левофлоксацина в слезной пленке, измеренные через 4 и 6 ч после инстилляции составили 17,0 мкг/мл и 6,6 мкг/мл соответственно (клиническая значимость неизвестна).
Экспериментальная токсикология и/или фармакология
Было показано, что левофлоксацин и другие фторхинолоны вызывают артропатию у молодых растущих животных большинства протестированных видов.
Пероральное применение левофлоксацина в дозе 40 мг/кг/сут у трехмесячных собак приводило к клинически выраженной артропатии и прекращению применения на 8-й день дозирования из запланированных 14 дней. Незначительные мышечно-скелетные клинические эффекты при отсутствии грубых патологических или гистопатологических нарушений отмечались в результате применения самого низкого уровня дозы — 2,5 мг/кг/сут (примерно в 0,2 раза выше педиатрической дозы, основанной на сравнении по AUC).
Синовит и поражения суставного хряща наблюдались при дозах 10 и 40 мг/кг (примерно в 0,7 и 2,4 раза выше педиатрической дозы, основанной на сравнении по AUC). Грубая патология суставного хряща и гистопатологические изменения сохранялись до окончания 18-недельного периода восстановления у собак, получавших левофлоксацин в дозах 10 и 40 мг/кг/сут.
В экспериментах на животных введение неполовозрелым крысам и собакам левофлоксацина внутрь или в/в приводило к увеличению случаев остеохондроза. При гистопатологическом изучении суставов, несущих основную весовую нагрузку, у неполовозрелых собак при применении левофлоксацина были выявлены стойкие поражения хряща. Другие фторхинолоны также вызывают развитие аналогичных эрозивных изменений в суставах, несущих основную весовую нагрузку, и другие проявления артропатии у неполовозрелых животных различных видов.
У неполовозрелых собак (в возрасте 4–5 мес) пероральное введение в дозе 10 мг/кг/сут в течение 7 дней или в/в в дозе 4 мг/кг/сут в течение 14 дней приводило к развитию артропатий. Пероральное введение 300 мг/кг/сут в течение 7 дней или в/в 60 мг/кг/сут в течение 4 нед вызывало артропатию у неполовозрелых крыс.
В исследованиях на мышах левофлоксацин оказывал фототоксичное действие, сходное по выраженности с офлоксацином, но менее выраженное по сравнению с другими фторхинолонами.
Хотя в некоторых исследованиях у крыс при в/в введении наблюдалась кристаллурия, мочевые кристаллы не формировались в мочевом пузыре, обнаруживались только после мочеиспускания и не были связаны с нефротоксичностью.
В экспериментах на мышах стимулирующий эффект фторхинолонов на ЦНС усиливался при одновременном применении с НПВС.
При быстром в/в введении собакам в дозе 6 мг/кг и более левофлоксацин вызывал гипотензивный эффект, предположительно обусловленный высвобождением гистамина.
В исследованиях in vitro и in vivo левофлоксацин в пределах терапевтических концентраций не оказывал индуцирующего или ингибирующего воздействия на ферментные системы, т.о., не ожидается ферментопосредованного влияния на метаболизм других ЛС.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
В прижизненных биологических исследованиях на крысах левофлоксацин не проявлял канцерогенных свойств при ежедневном пероральном введении в течение 2 лет в дозах до 100 мг/кг/сут (в 1,4 раза превышающих МРДЧ (750 мг), в пересчете на площадь поверхности тела). Левофлоксацин при любом режиме дозирования не уменьшал период времени до развития УФ-индуцированных опухолей кожи у безволосых мышей-альбиносов (Skh-1) и таким образом не проявлял фотоканцерогенных свойств в условиях эксперимента.
Концентрация левофлоксацина в тканях кожи безволосых мышей находилась в пределах 25–42 мкг/г при применении максимальных в исследовании на фотоканцерогенность доз (300 мг/кг/сут). Для сравнения, у человека концентрация левофлоксацина в тканях кожи на фоне приема в дозе 750 мг составляет в среднем 11,8 мкг/г при Cmax в плазме.
Не проявлял мутагенных свойств в следующих исследованиях: тесте Эймса на бактериях S.Typhimurium и E.Coli, тесте с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка, в микроядерном тесте у мышей, тесте доминантных летальных мутаций у мышей, тесте внепланового синтеза ДНК у крыс, тесте обмена сестринских хроматид у мышей. Выявлена мутагенная активность в тестах in vitro на хромосомные аберрации (на линии клеток CHL) и обмен сестринских хроматид (на линии клеток CHL/IU).
Не оказывал влияния на фертильность и репродуктивную функцию крыс при пероральном введении дозы 360 мг/кг/сут (в 4,2 раза превышающей МРДЧ, в пересчете на площадь поверхности тела) или в/в введении в дозе 100 мг/кг/сут (в 1,2 раза превышающих МРДЧ, в пересчете на площадь поверхности тела).
Показания
Инфекции, вызванные чувствительными к левофлоксацину штаммами микроорганизмов:
• инфекции ЛОР-органов (острый синусит);
• инфекции нижних дыхательных путей (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония);
• инфекции мочевыводящих путей;
• хронический бактериальный простатит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• в составе комплексной терапии лекарственно-устойчивых форм туберкулеза.
Применение при беременности и кормлении грудью
В период беременности применение препарата Флексид® противопоказано.
Неизвестно проникает ли левофлоксацин в грудное молоко, поэтому, в связи с возможным риском повреждения хрящевой ткани растущего организма, во время лечения препаратом следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Противопоказания
• повышенная чувствительность к левофлоксацину или другим хинолонам и/или к другим компонентам препарата;
• эпилепсия;
• поражения сухожилий, возникшие при ранее проводившемся лечении фторхинолонами;
• редкие наследственные формы непереносимости лактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы/галактозы (т.к. в составе содержится лактоза);
• детский и подростковый возраст (до 18 лет);
• беременность и период грудного вскармливания;
• миастения gravis.
С осторожностью
С осторожностью левофлоксацин следует применять у пациентов с почечной недостаточностью; с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (повышается риск возникновения гемолитической анемии); с сахарным диабетом; с психозами и другими психическими нарушениями в анамнезе; с известными факторами риска удлинения интервала QT (врожденный синдром удлиненного интервала QT; одновременный прием препаратов, способных пролонгировать интервал QT (например, антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики); пожилые пациенты и женщины могут быть более чувствительны к препаратам, удлиняющим интервал QT); с некорригированными электролитными нарушениями (например, гипомагниемия, гипокалиемия, гипонатриемия); у пожилых пациентов; пациентов с заболеваниями сердца (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия); с предрасположенностью к судорожным реакциям (атеросклероз сосудов головного мозга, нарушения мозгового кровообращения (в анамнезе), органические заболевания центральной нервной системы); печеночной порфирией; при одновременном приеме лекарственных средств, снижающих порог судорожной готовности головного мозга (фенбуфен и другие подобные ему нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), теофиллин); при одновременном приеме препаратов, влияющих на тубулярную секрецию (например, пробенецид и циметидин).
Побочные действия
Ниже перечисленные побочные эффекты классифицировали следующим образом: очень распространенные (>10%), распространенные (1-10%), нераспространенные (0.1-1%), редкие (0.01-0.1%), очень редкие (Со стороны пищеварительной системы: распространенные - тошнота, диарея (в т.ч. с примесью крови), повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ); нераспространенные - снижение аппетита, рвота, боль в животе, диспепсия, гипербилирубинемия; редкие - энтероколит, псевдомембранозный колит; очень редкие - гипогликемия, гепатит.
Со стороны нервной системы: нераспространенные - головная боль, головокружение, нарушение сна; редкие - парестезии, тремор, тревожное состояние, возбуждение, спутанность сознания, судороги; очень редкие -галлюцинации, экстрапирамидные нарушения и другие нарушения координации.
Со стороны органов чувств: очень редкие - нарушения зрения, слуха, обоняния, вкусовой и тактильной чувствительности.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редкие - тахикардия, гипотония; очень редкие - сосудистый коллапс.
Со стороны костно-мышечной системы: редкие - артралгия, миалгия, тендинит; очень редкие - разрыв сухожилий (например, ахиллового сухожилия), мышечная слабость (имеет особое значение для больных миастенией); в отдельных случаях - рабдомиолиз.
Со стороны мочевыделительной системы: нераспространенные - гиперкреатининемия; очень редкие - интерстициальный нефрит, ухудшение функции почек вплоть до острой почечной недостаточности.
Со стороны системы крови и органов кроветворения: нераспространенные - эозинофилия, лейкопения; редкие - нейтропения, тромбоцитопения; очень редкие - агранулоцитоз; в отдельных случаях - гемолитическая анемия, панцитопения.
Аллергические реакции: нераспространенные - зуд, кожная сыпь; редкие - крапивница, бронхоспазм, одышка; очень редкие - ангионевротический отек, гипотония, анафилактический шок, аллергический пневмонит, фотосенсибилизация; в отдельных случаях - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), многоформная эритема.
Прочие: нераспространенные - астения; очень редкие - лихорадка, васкулит.
Взаимодействие
Соли железа, соли цинка, антациды, содержащие магний или алюминий, диданозин (только те препараты диданозина, которые содержат в качестве вспомогательных веществ магний и алюминий) значительно снижают абсорбцию левофлоксацина при одновременном приеме.
При одновременном применении левофлоксацина и солей железа, солей цинка, антацидов, содержащих магний или алюминий, диданозина рекомендуется назначать последние через 2 ч после приема левофлоксацина (или за 2 ч до приема левофлоксацина).
Соли кальция незначительно влияют на пероральную абсорбцию левофлоксацина.
Сукральфат значительно снижает биодоступность левофлоксацина. При одновременном применении левофлоксацина и сукральфата рекомендуется назначать последний через 2 ч после приема левофлоксацина.
Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между левофлоксацином и теофиллином.
Однако при одновременном применении хинолонов с теофиллином, с НПВП и другими препаратами, снижающими порог судорожной готовности, может понижаться порог судорожной готовности.
В присутствии фенбуфена концентрация левофлоксацина приблизительно на 13 % выше, чем при его применении в виде монотерапии.
При сопутствующем применении левофлоксацина T1/2 циклоспорина увеличивается на 33 %. При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами, производными кумарина (напр., варфарин), наблюдается повышение показателей свертываемости крови (протромбиновое время/международное нормализованное отношение (МНО)) и/или кровотечения.
Циметидин и пробенецид, вследствие блокирования канальцевой секреции, снижают почечный клиренс левофлоксацина на 24 % и 34 %, соответственно, поэтому левофлоксацин следует с осторожностью применять одновременно с препаратами, влияющими на канальцевую секрецию (например, пробенецид и циметидин), особенно у пациентов с нарушением функции почек.
Левофлоксацин может удлинять интервал QT, поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении с антиаритмическими препаратами IA и III классов, трициклическими антидепрессантами, макролидами и нейролептиками.
Глюкокортикостероиды повышают риск разрыва сухожилий.
Клинически значимого влияния на фармакокинетику левофлоксацина не оказывало сопутствующее применение карбоната кальция, глибенкламида, ранитидина, дигоксина.
Как принимать, курс приема и дозировка
Таблетки Флексид® следует принимать один или два раза в день, независимо от приема пищи, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости.
Таблетки Флексид® также могут быть использованы для продолжения терапии у тех пациентов, у которых наблюдалось улучшение при начальном/первичном лечении левофлоксацином, назначенным внутривенно; учитывая биоэквивалентность парентеральной и пероральной формы препарата, можно использовать препарат в той же дозировке.
Препарат следует принимать не менее чем за 2 ч до или через 2 ч после приема антацидных препаратов, содержащих магний и/или алюминий, солей железа, солей цинка, сукральфата или диданозина (только те препараты диданозина, которые содержат в качестве вспомогательных веществ магний и алюминий).
Доза препарата и продолжительность лечения зависят от показания к применению и тяжести течения заболевания.
При подборе доз таблетку можно разделить на части по разделительной риске. Лечение препаратом Флексид® должно продолжаться минимум еще 48-72 ч после исчезновения симптомов заболевания.
Передозировка
Симптомы: тошнота, эрозии слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, спутанность сознания, головокружение, потеря сознания, галлюцинации, тремор и судороги, удлинение интервала QT.
Лечение: симптоматическое; контроль параметров ЭКГ; назначение антацидных препаратов; гемодиализ неэффективен; специфического антидота нет.
Специальные указания
Распространенность приобретенной резистентности высеваемых штаммов микроорганизмов может изменяться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим требуется информация о резистентности микроорганизмов к препарату в конкретной стране. Для терапии тяжелых инфекций или при неэффективности лечения должен быть установлен микробиологический диагноз с выделением возбудителя и определением его чувствительности к левофлоксацину.
Имеется высокая вероятность того, что метициллин-резистентный золотистый стафилококк окажется резистентным к фторхинолонам, включая левофлоксацин. Поэтому левофлоксацин не рекомендуется для лечения установленных или предполагаемых инфекций, вызываемых метициллин-резистентным золотистым стафилококком в случае, если лабораторные анализы не подтвердили чувствительности этого микроорганизма к левофлоксацину. Левофлоксацин может вызывать серьезные, потенциально фатальные реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, анафилактический шок), даже при применении начальных доз (см. раздел «Побочное действие»). Пациентам следует немедленно прекратить прием препарата и обратиться к врачу.
При приеме левофлоксацина наблюдались случаи тяжелых буллезных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (см. раздел «Побочное действие»). В случае развития каких-либо реакций со стороны кожи и слизистых оболочек пациент должен немедленно обратиться к врачу и не продолжать лечения до его консультации.
Сообщалось о случаях развития печеночного некроза, включая развитие фатальной печеночной недостаточности при применении левофлоксацина, главным образом, у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями, например, с сепсисом (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекращения лечения и срочного обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов поражения печени, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд и боли в животе.
Таблетки Флексид® необходимо принимать за 2 ч до или через 2 ч после приема солей железа, солей цинка, сукральфата или диданозина (только те препараты диданозина, которые содержат в качестве вспомогательных веществ магний и алюминий), поскольку может иметь место снижение его абсорбции.
У пациентов, одновременно принимающих непрямые антикоагулянты, производные кумарина, необходимо контролировать параметры свертываемости крови.
В редких случаях, наблюдаемых во время лечения хинолонами, тендинит может привести к разрыву связок, особенно ахиллова сухожилия. Этот побочный эффект проявляется в течение 48 ч после начала терапии. Для людей пожилого возраста и пациентов, принимающих глюкокортикостероиды, существует повышенная опасность развития тендинита. Поэтому во время лечения левофлоксацином необходим тщательный контроль состояния таких больных.
Если имеется подозрение на тендинит (необходимо сообщить пациентам о его симптомах), прием таблеток Флексид® необходимо немедленно прекратить и начать соответствующее лечение (напр., иммобилизация).
Диарея (особенно в случаях тяжелой, стойкой и/или с примесью крови) во время или после приема таблеток Флексид® может быть симптомом заболевания, вызываемого Clostridium difficile, наиболее тяжелой формой которого является псевдомембранозный колит. Если имеется подозрение на псевдомембранозный колит, прием таблеток Флексид® следует немедленно прекратить и провести симптоматическое лечение (напр., ванкомицин перорально). В этом состоянии препараты, ингибирующие перистальтику, противопоказаны.
Для лечения госпитальных инфекций, вызванных P.aeruginosa, необходима комбинированная терапия.
Во время лечения препаратом Флексид® необходимо избегать прямого солнечного и искусственного ультрафиолетового излучения (солярий), чтобы избежать развития реакций фотосенсибилизации.
Следует иметь в виду, что у пациентов с поражением головного мозга в анамнезе (инсульт, тяжелая черепно-мозговая травма) возможно развитие судорог, при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы – риск развития гемолитических реакций.
Так как левофлоксацин экскретируется главным образом через почки, у пациентов с нарушением функции почек требуется контроль над функцией почек, а также коррекция режима дозирования.
Сообщалось об удлинении интервала QT у пациентов, получавших фторхинолоны, включая левофлоксацин. При применении фторхинолонов, включая левофлоксацин, следует соблюдать осторожность у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT: некорригированное нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия); синдром врождённого удлинения интервала QT; заболевания сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия); одновременный прием лекарственных средств, способных удлинять интервал QT.
Пациенты пожилого возраста и пациенты женского пола могут быть более чувствительными к препаратам, удлиняющим интервал QT. Поэтому следует с осторожностью применять у них фторхинолоны, включая таблетки Флексид®.
У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические средства, (например, глибенкламид) или инсулин, при применении левофлоксацина возрастает риск развития гипо-/гипергликемии. Сообщалось о случаях развития гипогликемической комы. У пациентов с сахарным диабетом требуется мониторинг концентрации глюкозы в крови.
У пациентов, получающих фторхинолоны, включая левофлоксацин, отмечалась сенсорная и сенсорно-моторная периферическая нейропатия, начало которой может быть быстрым. При появлении у пациента симптомов нейропатии, применение таблеток Флексид® должно быть прекращено (минимизирует возможный риск развития необратимых изменений). Таблетки Флексид® не следует применять у пациентов с псевдопаралитической миастенией (myasthenia gravis).
При применении хинолонов, включая левофлоксацин, сообщалось о развитии психотических реакций, которые в очень редких случаях прогрессировали до развития суицидальных мыслей и нарушений поведения с причинением себе вреда (иногда после приема разовой дозы левофлоксацина). При развитии таких реакций лечение таблетками Флексид® следует прекратить и назначить соответствующую терапию. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с психозами или пациентам, имеющим в анамнезе психические заболевания.
При развитии любых нарушений зрения необходима немедленная консультация офтальмолога.
При тяжелой внебольничной пневмонии, вызванной Streptococcus pneumoniae, таблетки Флексид® могут не дать оптимального терапевтического эффекта.
Левофлоксацин может ингибировать рост Mycobacterium tuberculosis, поэтому возможен ложноотрицательный результат бактериологического исследования на туберкулез.
У пациентов, принимающих таблетки Флексид®, определение опиатов в моче может приводить к ложноположительным результатам, которые следует подтверждать более специфическими методами.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнять другие виды деятельности, требующие концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций
В период лечения левофлоксацином может возникать головокружение, нарушение зрения, спутанность сознания, поэтому следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C
Срок годности
3 года
Действующее вещество
Левофлоксацин
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Лекарственная форма
таблетки покрыт.плен.об.
Назначение
Для взрослых по назначению врача
Показания
Бронхит, Воспаление женских половых органов, Синусит, Инфекции кожи, Туберкулез, Воспаление легких, Гайморит, Инфекции мочевыводящих путей, Фурункулы, Инфекционные заболевания, Инфекции дыхательных путей
