Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой,5 мг + 160 мг + 12,5 мг/10 мг + 160 мг + 12,5 мг/10 мг + 160 мг + 25 мг содержит:
Ядро:
Действующие вещества:
Амлодипина безилат (амлодипина бесилат) 6,94 мг/13,88 мг/13,88 мг, эквивалентно амлодипину 5,00 мг/10,00 мг/10,00 мг
Валсартан А, субстанция-гранулы 251,35 мг/251,35 мг/251,35 мг
[Действующее вещество субстанции-гранул: валсартан 160,00 мг/160,00 мг/160,00 мг
Вспомогательные вещества субстанции-гранул: целлюлоза микрокристаллическая (тип 200), кроскармеллоза натрия, повидон К-25, натрия лаурилсульфат]
Гидрохлоротиазид 12,50 мг/12,50 мг/25,00 мг
Вспомогательные вещества:
Маннитол, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный
Оболочка пленочная:
Пленкообразующая смесь:
- поливиниловый спирт
- макрогол-3350
- титана диоксид (E171)
- тальк
Краситель железа оксид красный (Е172) (для таблеток 10 мг + 160 мг + 12,5 мг)
Краситель железа оксид желтый (Е172) (для таблеток 10 мг + 160 мг + 25 мг)
Фармакологическое действие
гипотензивное средство комбинированное (блокатор «медленных» кальциевых каналов [БМКК] + ангиотензина II рецепторов антагонист [АРА II] + диуретик)
Клиническая фармакология
Фармакодинамика
Препарат Ко-Вамлосет является комбинацией трех гипотензивных компонентов с дополняющим друг друга механизмом контроля артериального давления (АД): амлодипина (производное дигидропиридина) –БМКК, валсартана –АРА II и гидрохлоротиазида (ГХТЗ) – тиазидного диуретика. Комбинация этих компонентов приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом в отдельности.
Амлодипин
Амлодипин, входящий в состав препарата Ко-Вамлосет, ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, вызывающим уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и снижение АД. Экспериментальные данные показывают, что амлодипин связывается с дигидро- и недигидропиридиновыми активными центрами рецептора. Сокращение кардиомиоцитов и миоцитов стенок сосудов происходит благодаря проникновению в них ионов кальция через кальциевые каналы.
У пациентов с артериальной гипертензией применение амлодипинав терапевтических дозах вызывает расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в положении пациента «лежа» и «стоя»). Снижение АД не сопровождается существенным изменением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и активности катехоламинов при длительном применении.
Концентрации препарата в плазме крови коррелируют с терапевтическим ответом как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста. При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, увеличению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и эффективного почечного кровотока плазмы без изменения фильтрационной фракции и выраженности протеинурии.
Также, как и при применении других БМКК, на фоне приема амлодипина у пациентов с нормальной функцией левого желудочка (ЛЖ) наблюдалось изменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и при физической нагрузке: небольшое увеличение сердечного индекса без значительного влияния на максимальную скорость нарастания давления в ЛЖ, на конечно-диастолическое давление и объем ЛЖ. Гемодинамические исследования у интактных животных и здоровых добровольцев показали, что снижение АД под влиянием амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами.
Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла и не влияет на атриовентрикулярную проводимость у интактных животных и здоровых добровольцев. При применении амлодипина в комбинации с бета-адреноблокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или со стенокардией снижение АД не сопровождается нежелательными изменениями электрокардиографических параметров.
Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов со стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий.
Валсартан
Валсартан – активный и специфический АРА II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Увеличение плазменной концентрации несвязанного ангиотензина II вследствие блокады AT1-рецепторов под влиянием валсартана может стимулировать незаблокированные АТ2-рецепторы, которые противодействуют эффектам стимуляции AT1-рецепторов. Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении АТ1-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа АТ1 примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2.
Валсартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и вызывает разрушение брадикинина. Так как при применении АРА II не происходит ингибирования АПФ и накопления брадикинина или субстанции Р, развитие сухого кашля маловероятно.
В сравнительных клинических исследованиях валсартана с ингибитором АПФ частота развития сухого кашля была достоверно ниже (р < 0,05) у пациентов, получавших валсартан (у 2,6 % пациентов, получавших валсартан, и у 7,9 % – получавших ингибитор АПФ). В клиническом исследовании, включавшем пациентов, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5 % случаев, при лечении тиазидным диуретиком – в 19,0 % случаев. В то же время в группе пациентов, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5 % случаев (р < 0,05).
Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
При лечении валсартаном пациентов с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением ЧСС.
Антигипертензивный эффект проявляется в течение 2 часов у большинства пациентов после однократного приема валсартана внутрь. Максимальное снижение АД развивается через 4-6 часов. После приема валсартана длительность антигипертензивного эффекта сохраняется более 24 часов. При повторном применении максимальное снижение АД вне зависимости от принятой дозы внутрь обычно достигается в пределах 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Резкое прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями. Применение валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (II-IV функционального класса по классификации NYHA) приводит к значительному снижению числа госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний (что особенно выражено у пациентов, не получающих ингибиторы АПФ или бета-адреноблокаторы). При приеме валсартана у пациентов с левожелудочковой недостаточностью (со стабильными показателями гемодинамики) или с нарушением функции ЛЖ после перенесенного инфаркта миокарда отмечается снижение сердечно-сосудистой смертности.
ГХТЗ
Точкой приложения действия тиазидных диуретиков являются дистальные извитые почечные канальцы. При воздействии тиазидных диуретиков на высокочувствительные рецепторы дистальных канальцев коркового слоя почек происходит подавление реабсорбции ионов натрия и хлора. Подавление ко-транспортной системы ионов натрия и хлора, по-видимому, происходит за счет конкуренции за участки связывания ионов хлора в данной системе. В результате этого выведение ионов натрия и хлора увеличивается примерно в равной степени. В результате диуретического действия наблюдается уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК), вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение почками калия и, следовательно, снижение содержания калия в сыворотке крови.
Фармакокинетика
Фармакокинетические показатели амлодипина, валсартана и ГХТЗ характеризуются линейностью.
Амлодипин
Всасывание
После приема внутрь амлодипина в терапевтических дозах максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 6-12 часов. Абсолютная биодоступность составляет в среднем 64-80 %. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение
Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях с амлодипином в условиях in vitro показано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97,5 % циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм
Амлодипин интенсивно (приблизительно 90 %) метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов.
Выведение
Выведение из плазмы крови носит двухфазный характер с периодом полувыведения (Т?) приблизительно от 30 до 50 часов. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются после продолжительного применения в течение 7-8 дней. 10 % выводится в неизмененном виде, 60 % – в виде метаболитов.
Валсартан
Всасывание
После приема внутрь валсартана Cmaxв плазме крови достигается через 2-4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23 %.
При приеме с пищей отмечается снижение биодоступности (по значению площади под кривой «концентрация-время» [AUC]) на 40 % и Сmax в плазме крови – почти на 50 %, хотя приблизительно через 8 часов после приема валсартана внутрь концентрации валсартана в плазме крови у людей, принимавших его с пищей, и в группе, получавшей валсартан натощак, выравниваются. Снижение AUC, однако, не сопровождается клинически значимым уменьшением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно назначать вне зависимости от времени приема пищи.
Распределение
Объем распределения (Vd) валсартана в период равновесного состояния после внутривенного введения составлял около 17 л, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения валсартана в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94-97 %), преимущественно с альбуминами.
Метаболизм
Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20 % принятой дозы определяется в виде метаболитов). Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее чем 10 % от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.
Выведение
Фармакокинетическая кривая валсартана носит нисходящий мультиэкспоненциальный характер (T?? < 1 часа и T?? около 9 часов). Валсартан выводится в основном в неизмененном виде через кишечник (около 83 % дозы) и почками (около 13 % дозы). После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/час и его почечный клиренс составляет 0,62 л/час (около 30 % от общего клиренса). Т? составляет 6 часов.
ГХТЗ
Всасывание
Всасывание ГХТЗ после приема внутрь быстрое (время достижения Сmaxв плазме крови около 2 часов). В среднем повышение AUC носит линейный характер и пропорционально принятой внутрь дозе в терапевтическом диапазоне. При одновременном приеме пищи сообщалось как о повышении, так и о снижении системной биодоступности ГХТЗ по сравнению с приемом препарата натощак. Величина этого влияния небольшая и клинически незначима. Абсолютная биодоступность ГХТЗ после приема внутрь составляет 70 %.
Распределение
Кинетика распределения и элиминации в целом описывается как биэкспоненциальная убывающая функция с T?– 6-15 часов. При многократном применении кинетика ГХТЗ не изменяется, и при применении 1 раз в день кумуляция минимальна. Видимый объем распределения – 4-8 л/кг. 40-70 % циркулирующего в плазме крови ГХТЗ связывается с белками плазмы крови, главным образом, с альбуминами. ГХТЗ также накапливается в эритроцитах в концентрациях примерно в 3 раза превышающих таковые в плазме крови.
Метаболизм
ГХТЗ выводится в неизмененном виде.
Выведение
T?конечной фазы составляет 6-15 часов. При повторном применении препарата кинетика ГХТЗ не изменяется, при назначении препарата однократно в сутки накопление препарата минимально. Более 95 % абсорбированной дозы ГХТЗ выводится в неизмененном виде почками.
Амлодипин+валсартан+ГХТЗ
После приема внутрь препарата Ко-ВамлосетСmax амлодипина, валсартана и ГХТЗ в плазме крови достигаются через 6-8, 3 и 2 часа, соответственно.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты до 18 лет
Фармакокинетические особенности применения препарата Ко-Вамлосету детей до 18 лет не установлены.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Время достижения Сmax амлодипина в плазме крови у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста одинаково. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина незначительно снижен, что приводит к увеличению AUC и Т?.
У пациентов пожилого возраста системное воздействие валсартана было несколько более выраженным, чем у пациентов молодого возраста, однако это не было клинически значимым.
Имеются ограниченные данные о снижении системного клиренса ГХТЗ у пациентов старше 65 лет (здоровых добровольцев или пациентов с артериальной гипертензией) по сравнению с молодыми пациентами.
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетические параметры амлодипина существенно не изменяются.
Не выявлено корреляции между функцией почек (клиренс креатинина [КК]) и системной экспозицией валсартана (AUC) у пациентов с различной степенью нарушения функции почек.
При наличии почечной недостаточности средние значения Сmaxв плазме крови и значения AUC ГХТЗ увеличиваются, а скорость экскреции снижается. У пациентов с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени тяжести Т? удлиняется практически вдвое. Почечный клиренс ГХТЗ у пациентов с нарушением функции почек снижен по сравнению с нормальными показателями (около 300 мл/мин).
Препарат Ко-Вамлосет противопоказан к применению у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин), анурией и должен применяться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (расчетная СКФ ? 30 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности телаи< 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела).
Пациенты с нарушением функции печени
Имеются лишь ограниченные клинические данные о применении амлодипина у пациентов с нарушением функции печени. Пациенты с нарушением функции печени имеют сниженный клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40-60 %. В среднем у пациентов с нарушением функции печени легкой (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести биодоступность (по AUC) валсартана удваивается по сравнению со здоровыми добровольцами (соответствующего возраста, пола и массы тела). Препарат Ко-Вамлосет противопоказан пациентам с нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).
Показания
Артериальная гипертензия II и III степени.
Применение при беременности и кормлении грудью
Как и любой препарат, оказывающий влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), препарат Ко-Вамлосет не должен применяться у женщин, планирующих беременность. При назначении любого препарата, воздействующего на РААС, врачу следует проинформировать женщин детородного возраста о потенциальной опасности этих препаратов во время беременности.
Применение препарата Ко-Вамлосетпри беременности противопоказано.
Известно, что применение ингибиторов АПФ, оказывающих влияние на РААС, во II и III триместрах беременности приводит к повреждению или гибели развивающегося плода. Учитывая механизм действия АРА II, нельзя исключить риск для плода. По данным ретроспективного анализа применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности сопровождалось развитием патологии плода и новорожденного. ГХТЗ проникает через плаценту. При применении тиазидных диуретиков, включая ГХТЗ, при беременности возможно развитие эмбриональной или неонатальной желтухи или тромбоцитопении, а также других нежелательных реакций, наблюдающихся у взрослых пациентов. При непреднамеренном приеме валсартана у беременных описаны случаи развития спонтанных абортов, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных. Данных о применении амлодипина беременными недостаточно, чтобы судить о его воздействии на плод.
Если беременность диагностирована в период лечения препаратом Ко-Вамлосет, препарат следует отменить как можно быстрее.
Неизвестно, выделяется ли валсартан и/или амлодипин с грудным молоком. В экспериментальных исследованиях отмечено выделение валсартана с грудным молоком. ГХТЗ также выделяется с грудным молоком. Применение препарата Ко-Вамлосет противопоказано в период грудного вскармливания.
Противопоказания
· Повышенная чувствительность к амлодипину, валсартану, ГХТЗ, другим производным сульфонамида и дигидропиридинового ряда, а также другим вспомогательным компонентам препарата.
· Наследственный ангионевротический отек, либо отек у пациентов на фоне предшествующей терапии АРА II.
· Беременность, планирование беременности и период грудного вскармливания.
· Печеночная недостаточность, билиарный цирроз и холестаз.
· Тяжелые нарушения функции почек (КК < 30 мл/мин), анурия, пациенты на гемодиализе.
· Рефрактерные к адекватной терапии гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, а также гиперурикемия с клиническими проявлениями.
· Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
· Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД < 90 мм рт. ст.), коллапс, кардиогенный шок.
· Клинически значимый стеноз аорты.
· Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.
· Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или сумеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела).
· Одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.
Взаимодействие
Амлодипин
При моно
