Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Ядро:
Действующие вещества:
Гидрохлоротиазид 12,50 мг
Лозартан калия 50,00 мг
Вспомогательные вещества:
Крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат
Оболочка пленочная:
Гипромеллоза, макрогол-4000, краситель хинолиновый желтый (Е104), титана диоксид (Е171), тальк
Фармакологическое действие
гипотензивное комбинированное средство (диуретик + ангиотензина II рецепторов антагонист).
Клиническая фармакология
Фармакодинамика
Комбинация гидрохлоротиазид + лозартан
Лориста® Н – комбинированный препарат, компоненты которого оказывают аддитивное антигипертензивное действие и вызывают более выраженное снижение артериального давления (АД) в сравнении с их раздельным применением. За счет диуретического действия гидрохлоротиазид увеличивает активность ренина плазмы крови, секрецию альдостерона, снижает сывороточное содержание калия и повышает концентрацию ангиотензина II в плазме крови. Лозартан блокирует физиологические эффекты ангиотензина II и за счет ингибирования секреции альдостерона может нивелировать потерю ионов калия, вызванную диуретиком.
Лозартан оказывает урикозурическое действие. Гидрохлоротиазид вызывает умеренное увеличение концентрации мочевой кислоты, при применении лозартана одновременно с гидрохлоротиазидом уменьшается гиперурикемия, вызванная диуретиком.
Антигипертензивный эффект комбинации гидрохлоротиазид + лозартан сохраняется в течение 24 часов. Несмотря на значительное снижение АД, применение комбинации гидрохлоротиазид + лозартан не оказывает клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС).
Комбинация гидрохлоротиазид + лозартан эффективна у мужчин и женщин, а также у пациентов более молодого (младше 65 лет) и пожилого (от 65 лет и старше) возраста.
Гидрохлоротиазид
Механизм действия тиазидных диуретиков (тиазидов) изучен не полностью. Тиазиды блокируют реабсорбцию ионов натрия и хлора в начале почечных канальцев. Таким образом, они увеличивают экскрецию натрия и хлора и, следовательно, выведение воды из организма.
В результате мочегонного действия гидрохлоротиазида уменьшается объем циркулирующей жидкости (ОЦК), вследствие чего увеличивается активность ренина и содержание альдостерона в плазме крови. Это приводит к увеличению экскреции ионов калия почками и снижению содержания калия в плазме крови (гипокалиемии). Гидрохлоротиазид также увеличивает экскрецию ионов магния и снижает экскрецию ионов кальция почками. Тиазидные диуретики снижают экскрецию мочевой кислоты почками и увеличивают ее концентрацию в плазме крови. Тиазидные диуретики также уменьшают активность карбоангидразы путем усиления выведения ионов бикарбоната. Но это действие обычно проявляется слабо и не влияет на pH мочи.
В максимальных терапевтических дозах диуретический/натрийуретический эффект всех тиазидных диуретиков приблизительно одинаков. Натрийурез и диурез наступают в течение 2 часов и достигают своего максимума примерно через 4 часа. Продолжительность диуретического действия гидрохлоротиазида составляет от 6 до 12 часов.
Гидрохлоротиазид обладает антигипертензивным действием. На нормальное АД тиазидные диуретики влияния не оказывают.
Лозартан
Лозартан – это антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II) для приема внутрь, небелковой природы.
Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором и основным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Ангиотензин II связывается с АТ1-рецепторами, которые содержатся во многих тканях (например, гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках и миокарде) и опосредуют различные биологические эффекты ангиотензина II, включая вазоконстрикцию и выброс альдостерона. Кроме того, ангиотензин II стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток.
Лозартан селективно блокирует АТ1-рецепторы. В условияхinvivo и invitro лозартан и его биологически активный карбоксильный метаболит (ЕXP-3174) блокируют все физиологически значимые эффекты ангиотензина II на АТ1-рецепторы независимо от пути его синтеза. Лозартан не обладает агонизмом и не блокирует другие гормональные рецепторы или ионные каналы, имеющие значение в регуляции сердечно-сосудистой системы. Лозартан не подавляет активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (кининазы II) – фермента, который участвует в метаболизме брадикинина. Соответственно, он не вызывает увеличения частоты нежелательных эффектов, опосредованных брадикинином.
Лозартан косвенно вызывает активацию АТ2-рецепторов за счет повышения концентрации ангиотензина II в плазме крови.
Подавление регуляции секреции ренина под действием ангиотензина II по механизму «отрицательной обратной связи» при лечении лозартаном вызывает увеличение активности ренина плазмы крови, которое приводит к повышению концентрации ангиотензина II в плазме крови. Тем не менее, антигипертензивный эффект и подавление секреции альдостерона сохраняются, указывая на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После отмены лозартана активность ренина плазмы крови и концентрация ангиотензина II снижаются до исходных значений в течение 3-х дней.
Лозартан и его основной активный метаболит обладают значительно более высоким сродством к АТ1-рецепторам по сравнению с АТ2-рецепторами. Активный метаболит превосходит лозартан по активности в 10-40 раз.
Частота развития кашля сопоставима при применении лозартана или гидрохлоротиазида и значительно ниже, чем при применении ингибитора АПФ.
У пациентов с артериальной гипертензией, протеинурией и без сахарного диабета лечение лозартаном значительно снижает протеинурию, экскрецию альбумина и иммуноглобулина G (IgG). Лозартан поддерживает клубочковую фильтрацию и снижает фильтрационную фракцию. Лозартан снижает сывороточную концентрацию мочевой кислоты (обычно менее 0,4 мг/дл) в течение всей терапии. Лозартан не оказывает действия на вегетативные рефлексы и не влияет на концентрацию норадреналина в плазме крови.
У пациентов с левожелудочковой недостаточностью лозартан в дозах 25 мг и 50 мг оказывает положительные гемодинамические и нейрогуморальные эффекты, характеризующиеся увеличением сердечного индекса и снижением давления заклинивания легочных капилляров, общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), среднего АД, ЧСС и снижением плазменных концентраций альдостерона и норадреналина. Риск развития артериальной гипотензии у пациентов с сердечной недостаточностью зависит от дозы лозартана.
Применение лозартана один раз в день у пациентов с мягкой и умеренной эссенциальной гипертензией вызывает значимое снижение систолического и диастолического АД. Антигипертензивное действие продолжается в течение 24 часов с сохранением естественного циркадного ритма АД. Степень снижения АД в конце интервала дозирования составляет 70-80 % по сравнению с антигипертензивным эффектом через 5-6 часов после приема лозартана.
Лозартан эффективен у мужчин и женщин, а также у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) и более молодых пациентов (младше 65 лет). Отмена лозартана у пациентов с артериальной гипертензией не приводит к резкому увеличению АД (отсутствует синдром «отмены» препарата). Лозартан не оказывает клинически значимого влияния на ЧСС.
Фармакокинетика
Фармакокинетика лозартана и гидрохлоротиазида при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном применении.
Гидрохлоротиазид
Всасывание и распределение
Гидрохлоротиазид неполно, однако довольно быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). После приема внутрь в дозе 100 мг максимальная концентрация (Сmax) гидрохлоротиазида в плазме крови достигается через 1,5-2,5 часа. На максимуме диуретической активности (примерно через 4 часа после приема) концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови составляет 2 мкг/мл. Связь с белками плазмы крови составляет 40 %.
Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и экскретируется в грудное молоко, не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Метаболизм
Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется.
Выведение
Первичный путь выведения через почки (фильтрация и секреция) в неизмененном виде. Примерно 61 % принятой внутрь дозы выводится в течение 24 часов. У пациентов с нормальной почечной функцией период полувыведения (Т?) составляет от 5,6 до 14,8 часов (в среднем 6,4 часа).
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Нарушения функции почек
У пациентов с умеренной почечной недостаточностью Т? гидрохлоротиазида составляет в среднем 11,5 часов, а у пациентов с клиренсом креатинина (КК) менее 30 мл/мин составляет 20,7 часов.
Лозартан
Всасывание
После приема внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при «первичном прохождении» через печень с образованием активного карбоксильного метаболита (ЕXP-3174) и неактивных метаболитов. Системная биодоступность составляет примерно 33 %. Средние показатели Сmax в плазме крови лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 час и 3-4 часа соответственно.
Распределение
Более 99 % лозартана и EXP-3174 связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Объем распределения лозартана равен 34 л. Очень плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.
Метаболизм
Примерно 14 % дозы лозартана, введенной внутривенно или принятой внутрь, метаболизируется с образованием активного метаболита. После приема внутрь и/или внутривенного введения 14С-лозартана калия циркулирующая радиоактивность плазмы крови в основном определялась лозартаном и его активным метаболитом. Кроме активного метаболита образуются неактивные метаболиты, включая два основных метаболита, образующихся путем гидроксилирования бутильной группы цепи, и неосновной метаболит – N-2-тетразол глюкуронид.
Прием препарата с пищей не оказывает клинически значимого влияния на его сывороточные концентрации.
Выведение
Плазменныйклиренс лозартана и его активного метаболита составляет 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно, почечный клиренс лозартана и его активного метаболита – 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. После приема внутрь только около 4 % принятой дозы выводится в неизмененном виде почками и примерно 6 % – в виде активного метаболита. Фармакокинетические параметры лозартана и его активного метаболита при приеме внутрь (в дозах до 200 мг) линейны.
Т? в терминальную фазу лозартана и активного метаболита составляет 2 часа и 6-9 часов соответственно. Кумуляции лозартана и его активного метаболита при применении в дозе 100 мг один раз в сутки нет.
Выводится преимущественно через кишечникc желчью (58%), почками –35%.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Нарушения функции печени
У пациентов с легким и среднетяжелым алкогольным циррозом печени после приема внутрь лозартана, концентрации лозартана и активного метаболита в плазме крови были в 5 и 1,7 раза выше, чем у молодых добровольцев мужского пола соответственно.
Лозартан и его активный метаболит не удаляются при гемодиализе.
Пациенты пожилого возраста
Плазменные концентрации лозартана, его активного метаболита и гидрохлоротиазида у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией достоверно не отличались от таковых у пациентов молодого возраста.
Показания
· Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).
· Снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся совокупным снижением частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Применение препарата Лориста® Н противопоказано при беременности. При планировании беременности рекомендуется пациентку перевести на альтернативную гипотензивную терапию с учетом профиля безопасности. В случае подтверждения беременности следует прекратить прием препарата Лориста® Н и, при необходимости, перевести на альтернативную гипотензивную терапию.
Препарат Лориста® Н, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, может вызывать нежелательные явления у плода (нарушение функции почек, замедление окостенения костей черепа плода, олигогидрамнион) и неонатальные токсические эффекты (почечную недостаточность, артериальную гипотензию, гиперкалиемию). Если все же применяли препарат Лориста® Н во II-III триместрах беременности, то необходимо провести ультразвуковое исследование почек и костей черепа плода.
Существует ограниченный опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности (особенно в I триместре). Доклинические данные в отношении безопасности недостаточны. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, определяется в пуповинной крови. С учетом механизма фармакологического действия гидрохлоротиазида, его применение во II и III триместрах беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и приводить к развитию у плода и новорожденного таких осложнений, как желтуха, нарушения водно-электролитного баланса и тромбоцитопения. Описаны случаи развития тромбоцитопении у новорожденных, матери которых получали тиазидные диуретики.
Применение гидрохлоротиазида во время беременности противопоказано. Гидрохлоротиазид нельзя применять для лечения гестозов второй половины беременности (отеков, артериальной гипертензии или преэклампсии), так как он увеличивает риск снижения ОЦК и плацентарной гипоперфузии, но не оказывает благоприятного влияния на течение указанных осложнений беременности. Диуретики не предотвращают развитие гестозов.
Период грудного вскармливания
Препарат Лориста® Н противопоказан в период грудного вскармливания, так как нет опыта применения. Рекомендуется применение других гипотензивных препаратов с учетом профиля безопасности.Неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком.
Гидрохлоротиазид проникает в материнское молоко, в связи с чем его применение в период грудного вскармливания противопоказано. Если применение гидрохлоротиазида в период лактации является абсолютно необходимым, то следует прекратить грудное вскармливание.
Противопоказания
· Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, так как в состав препарата Лориста® Н входит лактоза.
· Повышенная чувствительность к лозартану, гидрохлоротиазиду и к другим производным сульфонамида, а также к вспомогательным веществам.
· Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
· Беременность, период грудного вскармливания.
· Гипокалиемия или гиперкальциемия, резистентные к терапии.
· Рефрактерная гипонатриемия.
· Анурия, тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин).
· Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), холестаз и обструктивные заболевания желчевыводящих путей.
· Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела).
· Одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.
Взаимодействие
Гидрохлоротиазид
Нерекомендуемые сочетания лекарственных препаратов
Препараты лития
При одновременном применении гидрохлоротиазида и препаратов лития снижается почечный клиренс лития, что может привести к повышению концентрации лития в плазме крови и увеличению его токсичности. При необходимости одновременного применения гидрохлоротиазида следует тщательно подбирать дозу препаратов лития, регулярно контролировать концентрацию лития в плазме крови и соответствующим образом подбирать дозу препарата.
Сочетания лекарственных препаратов, требующие особого внимания
Препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»
Следует с особой осторожностью применять гидрохлоротиазид одновременно с такими препаратами, как:
· антиаритмические лекарственные препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид);
· антиаритмические лекарственные препараты III класса (дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат, соталол, дронедарон, амиодарон);
· другие (неантиаритмические) лекарственные средства, такие как:
- нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), пимозид, сертиндол;
- антидепрессанты: трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам);
- антибактериальные средства: фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин), макролиды (эритромицин при внутривенном введении, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин), ко-тримоксазол;
- противогрибковые средства:азолы (вориконазол,итраконазол, кетоконазол, флуконазол);
- противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин);
- противопротозойные средства (пентамидин при парентеральном введении);
- антиангинальные средства (ранолазин, бепридил);
